过往，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得的空前成功，这激励着人们把这一技术扩展应用到实体瘤上。近年来越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T细胞疗法临床试验相继开展。在一项新的研究中，医院Maris实验室的研究人员在治疗侵袭性实体癌方面取得了突破性进展：他们开发出一种新的癌症治疗方法，该方法或能靶向消除神经母细胞瘤。相关研究结果于年11月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cross-HLAtargetingofintracellularoncoproteinswithpeptide-centricCARs”。论文通医院儿科肿瘤学家JohnM.Maris博士。01

神经母细胞瘤是什么？

神经母细胞瘤是一种由未成熟神经细胞（称为神经母细胞）生长而来的癌症。它是儿童脑外最常见的实体瘤，又被称为“儿童癌王”，是威胁儿童生命的主要恶性肿瘤。其原发部位包括：肾上腺（50%）、椎旁神经节（25%）、胸椎和纵膈后（20%）、颈部（1%）和骨盆（4%）。一般来说，神经母细胞瘤多数原发于肾上腺和脊柱周围。图源：网络神经母细胞瘤原发于多个部位的病例（即多灶病例）较为少见。有文献报道，医院的个神经母细胞瘤病例中，只有8个多灶病例。02

神经母细胞瘤的症状和体征

神经母细胞瘤的症状取决于肿瘤侵犯的部位，可能表现在原发部位，也可能表现在转移部位。由于腹部肿瘤的病例最为常见，神经母细胞瘤的临床表现多为腹部肿块；当肿瘤侵犯其他部位时，患者也会出现其他的症状和体征。

腹部或骨盆内的肿瘤可能会引起腹部膨隆，但通常无触痛。孩子可能会抱怨腹痛、不想吃饭，并出现体重下降;也可能出现便秘或腹泻；在少数情况下，可出现高血压。

胸部和颈部的肿瘤可能表现为体表硬块，通常无触痛。如果肿瘤压迫到大静脉，会引起面部、颈部、手臂和上胸部肿胀，皮肤可出现蓝色或红色瘀斑。如果肿瘤压迫到颈部交感神经，孩子可能出现霍纳综合征，表现为眼睑下垂和单侧瞳孔缩小（两个瞳孔一大一小，见下图）。如果肿瘤挤压到喉咙或气管，可能导致咳嗽、呼吸和吞咽困难。

图源：网络

头部的肿瘤可能会压迫脑部的神经和血管，引起头痛、头晕或意识改变。

脊柱附近的肿瘤可能会压迫神经，影响感觉和行动能力，孩子在站立、走路或爬行时会受到影响。

眼眶周围的肿瘤可能会造成眼周瘀青、肿胀、眼球突出。

骨髓转移会导致贫血，表现为面色苍白，也可能导致血小板减少，表现为不易止血。骨骼转移会导致骨骼疼痛。

如果肿瘤浸润到肝脏，肝脏会发生肿大，并可能造成呼吸窘迫、凝血紊乱、胃肠和肾脏功能损害，这些情况多见于三个月以内的婴儿患者。

当患者发生皮肤或皮下转移时，皮肤可能会变成青色，这种情况也多见于婴儿患者。

神经母细胞瘤发病初期，家长可能发现孩子的肚子鼓了一点或者皮肤上有一些瘀青，但这些都是儿童成长中很常见的，容易不被重视。正因如此，很多家长直到症状非常明显医院检查，错过了最佳治疗时机。03

神经母细胞瘤的转移部位

根据国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)的分期标准，神经母细胞瘤共分为1、2、3、4和4S期。其中，低危、中危神经母细胞瘤的治疗相对容易，而高危神经母细胞瘤的治疗难度较大，且恶性程度高、转移速度快，5年生存率约为15%。大约有50–60%的神经母细胞瘤患者是在一岁后才确诊，确诊时已处于4或4S高危期，肿瘤细胞已转移到体内其他部位，常见的转移部位包括局部淋巴结、骨髓、骨骼、肝脏，转移到肺部和中枢神经系统的则比较少见。04

神经母细胞瘤的治疗进展

传统治疗包括化疗、原发性肿瘤的外科减瘤或切除、放射治疗、分化剂治疗（如13-顺式视黄酸）和自体骨髓移植等。许多患者在接受手术、放/化疗后仍无法避免复发的可能性，多达20%的高危神经母细胞瘤患者诱导治疗无显著作用，且转移灶对多种药物耐药，患者整体生存率不高，亟需新的诊疗方案。免疫疗法可以作为一种新兴的肿瘤治疗有效手段，通过激发或调动集体的免疫系统，增强肿瘤微化境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。图源：网络神经母细胞瘤发生的根本原因是基因表达的缺陷促进肿瘤不受控制的生长，具有不同基因特征的患者的治疗难度会有很大的区别。举个例子，MYCN基因是调节胚胎组织和器官的形成和发育以及调节外周神经细胞的增殖和分化的重要基因。MYCN基因受损或发生突变，不仅能诱导神经母细胞长成肿瘤，还能让肿瘤对化疗耐药，有扩增的病例更容易转移和复发。据了解，大约有20–40%的神经母细胞瘤患者有MYCN基因扩增。对于这种情况，我们可以采用MYCN抑制剂去治疗，然而这些MYCN基因扩增患者的问题可能不止这一个。除了MYCN基因以外，40%的神经母细胞瘤患者存在11q染色体缺失；35%存在1p染色体缺失；另外患者还可能同时存在ALK和PHOX2B基因突变、NTRK基因融合、TERT和ATRX基因突变、17q染色体获得等一个或者多个基因问题，在此我们不作详述。我们还有一种方法。理论上如果能把肿瘤细胞都杀死，这些神经母细胞瘤患者也就“治好了”。对于早期来说，这是化疗就有可能做到的；但对于已经有转移的病例，杀灭全部肿瘤细胞所需的剂量可能足以致命，这时仅靠化疗就很难解决问题。因此，我们可以尝试通过找到肿瘤的特异性靶标，精准识别并杀死肿瘤细胞的方法去治疗神经母细胞瘤。Maris实验室团队利用一个大型基因组数据集，确定哪些肽（生物活性物质）是神经母细胞瘤所特有的，而不是由正常组织表达的。他们优先考虑了那些来自于对肿瘤至关重要的基因并具有激活免疫系统所需特征的肽。利用多组学方法，研究团队确定了一种未突变的神经母细胞瘤肽，它来自PHOX2B（一种神经母细胞瘤依赖性基因和转录调节因子）。图源：参考[1],在多个HRA上呈递的PHOX2B肽结合的CAR的结构基础接着他们开发出靶向这种肽的嵌合抗原受体（peptide-centricchimericantigenreceptor,PC-CAR），这些PC-CAR的厉害之处在于能够将肿瘤特异性肽与其他外观相似的肽或存在于正常组织中的肽区分开来，以避免交叉反应和致命的毒副作用，直接靶向识别神经母细胞瘤的肿瘤细胞。图源：参考[1],PHOX2B特异性PC-CART细胞在体外和体内诱导强效肿瘤杀伤，并打破常规HLA限制。并且，研究团队证实这些PC-CAR能识别出呈现在不同HLA（人类白细胞抗原）类型上的肿瘤特异性肽，这意味着该疗法可能能够适用于不同遗传谱系的患者。在这项研究的基础上，研究团队在小鼠身上测试了表达PC-CAR的T细胞（即PC-CART细胞），并发现这种治疗方法导致了神经母细胞瘤的完全消除和靶向消除。据悉，Maris博士称将在年底或年初把该项PHOX2BPC-CART细胞疗医院进行的临床试验中，让我们期待后续的进展。

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